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FDA“药物内排泄毒性非临床评价指导原则”介绍

宣布时间：2018-09-04 浏览次数：1859

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作者：萧惠来(国家食品药品监督管理总局药品审评中心)

美国食品药品监督管理局(FDA)于2015年9月宣布了“药物内排泄毒性非临床评价指导原则”，介绍如何从非临床宁静性试验尺度组介试验提取药物内排泄毒性信息，并介绍凭据哪些因素判断是否需要增加试验，进一步揭示其内排泄毒性特点。我国目前尚无这样的指导原则，介绍该指导原则的主要内容，期待对我国这方而的研究和政府监管有所资助。

1 、配景

一些化合物可以滋扰机体或其了代的内排泄系统，导致一个或多个敏感组织的不良效应�；衔锟赏ü嘀只品⑸庵植涣夹в�，其中包罗模拟或增强内源性激素的作用;阻断激素受体，从而阻止内源性激素的作用;影响内源性激素的合成、转运、代谢或排泄。这些效应可能是预期的(如口服避孕药)，也可能是非预期的副作用。要发生生物学上显著的效应，袒露在靶点的化合物要足够多而且该化合物还要有足够的效能。请注意，并不是所有的内排泄系统紊乱都是倒霉的。对药物来说，只有在临床相关曝露看到的效应值得关注。

影响内排泄系统的受试药品包罗而不限于:改变性激素(如，雌激素和雄激素)、下丘脑一垂体-肾上腺激素、甲状腺激素、加入内排泄系统反馈调治的激素(如，促性腺激素释放激素、促肾上腺皮质激素)功效的药品。内排泄系统的紊乱可导致对发育广泛的多种不良影响。在差异发育阶段，适当的激素袒露是正常发育的要害。但在不合适的时问，增加或减少雌激素或雄激素活性，可发生短暂的或持久的靶器官结构和/或功效的改变。如，动物研究表明，在特定的围产期袒露于抗雄激素药物的雄性动物可丧失形态、生理和行为的雄性特征。

内排泄活性化合物也可通过神经内排泄细胞或神经细胞上的受体而影响神经系统。以啮齿类动物为例，早期发育袒露于雌二醇或肇酮，可建立永久性的性依赖脑组织形态。也可通过控制类固醇生成的酶(如，可将肇酮转化为雌二醇的P450芬芳化酶CYP19A1)调治脑中类固醇激素代谢，而控制性分化。如，改变芬芳化酶活性的化合物可使啮齿类动物性激素失衡，并导致性行为改变。

评估开发可能影响激素系统的人用药物很重要。非临床试验对这种评估是合适的，因为脊椎动物内排泄系统相似，而且多种脊椎动物对激素敏感性相似。凭据开发的人用药物(包罗作用于内排泄系统的药物)的最近文献和经验，有可能确定没有内排泄活性的药物对内排泄的可能影响。尺度的临床试验组合已乐成地预测药物对患者群内排泄的影响。在特定情况下可能需要的其他试验，本文第3节将进行讨论。

2 非临床评估概述

作为人用药物宁静性评价的一部门，美国食品药品管理局药品评价和研究中心(CDER)推荐拟确定可能毒性研究设计的非临床宁静性试验尺度组合[2-3]。用推荐的范例做出的良好设计的临床试验法式，将检测到正在开发的药物滋扰内排泄的明确的不良影响。如果内排泄影响被确定，其他因素，如适应症、目标人群、给药途径、给药连续时问和与预期临床袒露相关的袒露水平，将决定如何继续进行试验(如，进一步的非临床试验或临床监测合适还是不须要)。

下面讨论药物开发期问进行的典型的非临床研究，重点是这些研究可能提供的潜在的内排泄相关毒性的资料。

2.1受体结合试验

内排泄受体结合试验可用作初筛。没有与受体结合并不能排除潜在的内排泄影响，不与受体结合的药物仍可能影响激素的合成或代谢，从而导致问接的不良内排泄影响。同样，如果确实与受体结合，也不是提供确凿的证据表明相互作用将导致明显的生物学变化。如果药物与内排泄受体结合，那么增补试验，包罗体外研究和非临床体内功效试验，可用于揭示相互作用的特点。

酶学试验也可通过改变某些酶的活性，用于筛选潜在的滋扰内排泄系统的药物。如，某些细胞色素P450同工酶加入类固醇激素合成代谢和剖析代谢。这些酶包罗CYP 11A1, llbl, 11B2, 17A1和21A1，它们在类固醇生物合成中发挥作用。同样，尿普二磷酸葡糖醛酸转移酶可在肝脏代谢循环的甲状腺激素。

2.2药理学研究

申请人通常进行非临床研究评估预期的药理作用，包罗药物对体外和体内疾病模型作用的研究。在某些情况下，预期的药物药理作用靶，可能在内排泄相关途径内。药理学研究有助于描述这种内排泄活性的特点。

2.3重复给药毒性研究

大多数新药非临床宁静性评估包罗两种动物重复给药的毒理学研究[2-3]。预期恒久使用的药物，通常要在两种动物，用受试药物宽泛的剂量范围，进行6个月(啮齿动物)或9个月(非啮齿类)的研究。这些研究一般包罗可识别不良的内排泄相关活性的种种终点。器官质量变化、概略器官病理学、临床化学和组织病理学都可显示特定的内排泄影响。

概略病理学和组织病理学评估通常收集的器官包罗内排泄敏感器官，如甲状腺、I肾上腺、生殖器官和垂体。所视察到的变化可能显示潜在的不良内排泄影响。如，雌激素类药物可发生下列影响:增加卵巢和了宫质量、了宫内膜刺激、乳腺刺激、降低胸腺质量和退化以及增加骨密度。其他激素活性可引起靶组织的特征性的组织学变化。有时，精心选择的激素分析可提供临床监测和风险评估的生物标志物。

2.4发育和生殖毒性研究

对于大多数药物来讲，申请人经常进行组合试验，确定药物是否可能损害生育力或是否影响胚胎/胎儿和新生儿的发育[#]。某些发育阶段(如，妊娠期问、新生儿、围青春期)对内排泄影响特别敏感。敏感终点可包罗阴道通畅、包皮疏散和肛门生殖器距离;对雄性了代，敏感终点可包罗乳头保留。了代生殖能力对发现神经内排泄的影响也很重要。尺度的发育和生殖毒性研究一般可有效地捕捉妊娠期问的发育时问点，但可能不足以评价对出生后发育的影响，除非哺乳期就给新生儿药物。

2.5致癌性研究

在大鼠和小鼠进行的致癌性研究是恒久使用药物影响的另一种重要的信息来源。虽然这些研究的目的是评估药物的致癌潜能，然而通过组织病理学评估的器官变化，也可提供潜在的内排泄影响的信息。如，垂体、I肾上腺/性腺/甲状腺轴的连续紊乱可导致多种肿瘤。综合评价组织学、器官质量、临床化学或血液学的数据，可组成与肿瘤形成前激素影响相关变化的公认模式。通常情况下，提供的这些数据足以确定所涉及的激素轴。

3 提示需要增加研究的因素

凭据CDER推荐的模式进行的非临床宁静性尺度试验方案，一般足以发现药物是否可能滋扰内排泄系统。作为整体评估的一部门，有具体的因素可提示需要增加研究。在决定上面讨论的非临床宁静性尺度试验评价结果是否足以评价药物不良内排泄影响以及是否有须要增加评估时，申请人应该考虑下列3个因素。

3.1药物内排泄相关影响在使用条件下是否与人类相关

如果数据(如，类别效应、受体结合)表明有潜在的不良内排泄相关影响，申请人应考虑是否有须要增加研究。如果凭据该药类此外主要药理学预料有内排泄影响而且已充实表明有这些类别效应特点，可能没有须要增加内排泄特殊的研究。然而，如果尚不清楚在使用条件下内排泄相关的发现是否与人类有关，有时可能有须要增加研究。

3.2是否有药物的动物产后早期袒露影响数据和幼年动物影响数据

尺度的非临床宁静性研究适用于检测宫内袒露和袒露于成人后的不良影响，但可能不适于检测产后早期袒露后的效应。当哺乳期没有充实袒露时，在产后早应进行直接给药研究，以确保产后期袒露。幼年动物所经历的内排泄变化可能有期后果，而仅在成年动物进行研究不能充实证实这种变化的后果。如果只有成年动物试验，专门设计评价幼年动物毒性的附加研究可能很重要。

3.3药物临床全身袒露是否接近动物内排泄影响的未视察到损害作用剂量

申请人应该评估尺度的非临床宁静性研究确认的任何潜在的内排泄活性的袒露一反映关系。那些凌驾人体袒露(如，凌驾50倍)在动物身上才泛起的内排泄活性，通常不需要附加研究。附加评估可能仅适用于人的袒露相当于(或凌驾)尺度的非临床宁静性研究中视察到的内排泄相关活性的袒露水平而且和人类相关性尚不清楚的情况。注意，对人体袒露的评估应考虑到可能袒露于含有相同活性身分(如，非处方药的活性身分)的多种药物或袒露于具有类似内排泄效应的多种药物。与单一药物相比，这可能增加风险。

4 进一步评估不良内排泄相关活性的附加研究

正如前面所讨论的，FDA已得出结论，新药非临床宁静性试验尺度组合儿乎可在所有情况下检测有关的内排泄相关不良影响。凭据非临床宁静性试验尺度组合的全部数据和本文第3节确定的因素的全面评估，申请人应确定不良内排泄相关活性的评估是否充实或是否应进行附加研究，进一步了解潜在的内排泄影响。申请人应考虑是否可预测临床袒露的不良内排泄相关活性的风险。在有大的袒露范围情况下，附加研究可能是不须要的。如果需要进一步研究，申请人可考虑下列3方面附加评估。

4.1机制研究

显示有不良内排泄效应证据的非临床宁静性试验尺度组合的研究结果可能发生，有关作用机制涉及的作用方式和人的相关性问题。如果在非临床宁静性试验尺度组合研究中显示有内排泄组织学变化，可能需要研究细胞色素P450同工酶的诱导或抑制作用，因为这种抑制或诱导在动物可能是药物改变激素水平的机制。然而这些机制在人体可能与药物并不相关。如果内排泄信号与人有相关性，将对监管机构的决定有重要影响，申请人可考虑其他动物模型的机制研究是否可提供更多信息。

4.2非临床幼年动物研究

不能凭据成年动物充实预测，给予新生儿或儿科患者的那些药物的急性或连续袒露的恒久内排泄影响时。幼年动物研究可能有助于分析这些恒久内排泄影响。

4.3临床研究

临床内排泄终点(如，激素水平)研究，对分析在非临床研究中确认的不良内排泄活性的相关性很重要。这种临床研究可替代内排泄毒性增补非临床评估，也可作为内排泄毒性增补非临床评估基础上增加的研究。

5 结语

FDA“药物内排泄毒性非临床评价指导原则”指出，非临床宁静性试验尺度组合一般足以确定内排泄相关毒性。凭据非临床宁静性试验尺度组合结果来增加非临床研究，对更充实地描述药物内排泄相关的潜在毒性可能是须要的。

我国已宣布了一系列非临床毒性研究的指导原则f5-lzl，但尚没有专门针对新药内排泄毒性的非临床研究指导原则。建议我国药政管理部门借鉴FDA的做法，尽快制定适用于我国国情的相应非临床研究指导原则，指导并监督这方面的研究事情。在我国相应指导原则出台之前，我国新药研究机构可参考FDA该指导原则，在非临床研究中设计和实施新药内排泄潜在毒性的研究，以尽可能提高药物的宁静性。

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